Город был основан в 1592 году испанцем по имени Мигель Кальдера. В доиспанское время территории, на которых расположен город, были заселены чичимеками и отоми. Чичимеки — это общий термин для обозначения племён, которые были охотниками-собирателями, кочевавшими по всей северной Мексике. Они описываются как дикие и очень воинственные народы, часто воевавшие между собой. Эти племена говорили на разных языках, но имели схожие обычаи.

Когда испанцы основали в конце XVI века первые поселения в этом районе, им пришлось часто воевать с воинственными гуачичилями. В 1583 году была основана миссия монахов-францисканцев, а в 1592 году — шахта Серро-де-Сан-Педро. Долина, где располагалась эта золотодобывающая шахта, оказалась безводной, поэтому город был заложен неподалёку в соседней долине 3 ноября 1592 года.

В 1823 году Сан-Луис-Потоси стал столицей одноимённого штата, а 17 октября 1826 года здесь была издана первая конституция штата. В июле 1825 года началось мощение улиц и установка фонарей. Также была основана первая типография. Во время французской интервенции в Мексику в 1863 году город служил временной столицей страны и резиденцией республиканского правительства Б. Хуареса. 1 января 1866 года была открыта первая линия телеграфа. В 1888 году была открыта железная дорога из Мехико в Ларедо (штат Техас), которая прошла через Сан-Луис-Потоси. В 1883 году появилась телефонная связь. В 1890 году в городе появилось электрическое освещение.

План Сан-Луис-Потоси, изданный 20 ноября 1910 года, стал сигналом к революции против диктатуры П. Диаса. Президентские выборы 1910 года в стране не состоялись из-за того, что Диас арестовал своего основного соперника Ф. И. Мадеро. Однако тот бежал из-под ареста и призвал мексиканцев к восстанию. Город по праву является колыбелью современной мексиканской демократии. Сегодня центр города является памятником федерального значения.

Важнейшими отраслями экономики города являются автомобильная промышленность, торговля, туризм и высококачественные услуги. Город обслуживает международный аэропорт имени П. Арриаги (Aeropuerto Internacional Ponciano Arriaga), который расположен в 17 км от центра города.