Старая иезуитская церковь (1714-1745) в 1958 году была превращена в Национальный пантеон. Центральную часть здания формирует крест с боковыми часовнями. Под куполом висит бронзовая люстра, подаренная испанским диктатором Франсиско Франко доминиканскому народу в качестве вклада Испании в реставрацию памятника. Рядом с Национальным пантеоном — Дом иезуитов, одно из старейших зданий города. К его строительству приступили в начале 16 века. В свое время здесь размещался университет, а с 1711 года здание было в распоряжении ордена иезуитов. Весь комплекс зданий занимает 788 кв.м.

На восточном берегу реки Озама находится капелла Розарио, самая древняя церковь города, возведение которой относят к 1496 году. В этой часовне в 1544 году Бартоломео де лас Касас благословил колонизацию Гватемалы. В 1521 году в Санто-Доминго было начато строительство кафедрального собора. К 1540 году строительство основного здания храма было закончено. В нем перемешались элементы готики и ренессанса, при господстве классического стиля выделяются детали поздней готики. Папа Павел III дал собору в Санто-Доминго статус главной церкви Америки. Кроме главного алтаря в соборе четырнадцать часовен, которых покоится прах известных людей. Южный портал собора известен, как Ворота прощения. Пройдя через них на территорию храма, человек приобретал статус неприкосновенности.

Санто-Доминго оспаривает у Севильи честь места захоронения останков Колумба. Великий мореплаватель скончался в испанском городе Вальядолид 20 мая 1506 года. Первоначально его тело было погребено в кафедральном соборе Севильи. Однако позднее вдова бывшего губернатора Санто-Доминго Диего Колумба перевезла останки своего мужа и Христофора Колумба в Новый Свет. Их останки были захоронены в главном алтаре собора Санто-Доминго. В 1598 году во время налета на город Френсиса Дрейка архиепископ Санто-Доминго приказал стереть надписи на могильных плитах, чтобы избежать опасности разграбления захоронений.

В 1795 году остров Гаити полностью перешел под власть Франции. Урну с прахом Колумба было решено отправить на Кубу. Однако, к тому времени точно указать место захоронения уже не могли. Поиском праха Колумба занималась специальная комиссия, которая смогла указать на останки мореплавателя лишь предположительно. Эти останки и были отправлены на Кубу. В 1877 году во время реставрационных работ в соборе Санто-Доминго неожиданно была найдена свинцовая ваза с надписью «Известный человек дон Христофор Колумб, первый адмирал Америки». В 1992 году урна с прахом была перемещена в Маяк Колумба — грандиозный памятник, сооруженный в 20 веке. Здесь оборудована постоянная выставка посвященная открытию Америки, истории и культуре латиноамериканских стран.