Во время Великой отечественной войны музей переименован в Луганский областной краеведческий музей. В период оккупации города Локтюшев, сторож и уборщица спрятали часть экспозиции в сарай, остальная часть сгорела. Во время войны немецкая власть открывала украинские школы и православные церкви, а также музеи. Локтюшеву также поступило предложение о работе директором музея и он согласился, но музей не стал работать, так как вся коллекция таинственно исчезла.

При освобождении города Локтюшева арестовали из-за того что тот работал в оккупированном городе. Через три недели он умер от туберкулёза. В 1990 году его реабилитировали.

После войны факт восстановления работы музея находился под вопросом, так как не было помещения, коллекция исчезла, людей работавших ранее арестовали. К концу 1945 года музей начал возрождаться, сначала нашли место, потом дали малую часть экспонатов: 20 картин, крохотное собрание нумизматики, вазу из фарфора и несколько журналов. Тем не менее музей удалось восстановить и он продолжил работать.

В 1976 году по проекту ворошиловградского архитектора Ю.Л.Гаммерштейна для музея было построено новое здание, где в 1978 открылась новая экспозиция из 10 000 экспонатов.

После 1991 года экспозиция была обновлена на 80%. К 50-летию области, в 1998 была открыта принципиально новая экспозиция, посвященная раннесоветскому периоду (1920-40-х гг).

Во время карательной операции киевских силовиков против ЛНР летом 2014 года музей получил повреждения от артиллерийских обстрелов ВСУ, однако стараниями руководства ЛНР позже был восстановлен и снова открыт. 2 июня 2018 года в годовщину обстрела города карателями украинских ВВС, в фойе 1 этажа был открыт Музей новейшей истории ЛНР, посвященный событиям последних лет.

Экспозиция

В коллекции Луганского областного краеведческого музея находится 180 тысяч единиц хранения и все они представляют собой оригинальные экспонаты. В музее есть памятники археологии, этнографии. В его стенах представлены собрания нумизматики, также на витринах расположены фотографии и документы, произведения искусства и предметы быта.

Собрание музея расположено на площади около 2000 квадратных метров. Всего в нём 19 залов размещённых на трёх этажах.

Музей состоит из следующих отделов:

Археологическая коллекция представлена 65 000 предметами из разных эпох, созданных разными этносами. Одним из украшений музея является скифский железный меч акинак, который нашли на раскопках у степного кургана летом 1969 года в окрестностях города Перевальск на Луганщине.

Особую гордость музея представляет собрание из 39 старинных книг, среди которых есть «Евангелие» 1746 года, напечатанное в Киево-Печерской лавре.

В довоенной коллекции хранится русская медаль, которая считается раритетом. Она была создана 10 июля 1904 года и вручена участником битвы под Чемульпо.

13 июня 1961 года работник шахты отдал музею своё сокровище, состоявшее из 35 серебряных монет 17-о века. Через некоторое время работники музея при помощи учёных Петербургского Эрмитажа узнали ценность этих монет. Самый ранние и самые многочисленные монеты отчеканены в Польше в 1621 по 1626 годах. В меньшинстве представлены монеты царя Алексея Михайловича 1655 года.

В музее установлены два трофейных британских танка марки Mark V «Рикардо» (МК-5) сохранившиеся с Первой мировой войны.

Самым крупным и тяжёлым из экспонатов является пушка находящийся у входа в музей под названием «Крепостной единорог», отлитая на Луганском литейном заводе в 1814 году.

Филиалы

У Луганского областного краеведческого музея имеется 7 филиалов в городах и в областях:

• Свердловский краеведческий музей.
• Старобельский краеведческий музей.
• Новопсковский краеведческий музей.
• Станично-Луганский краеведческий музей.
• Алчевский исторический музей (с января 2014 года музей получил самостоятельный статус).
• Музей истории города Первомайска.
• Ровеньковский музей «Памяти погибших».