После римлян эту местность населяли представители германского племени алеманнов. Около 500 года её завоевало германское племя франков. Холм собора был беспрерывно заселён в эпоху франкских королей из династии Меровингов, но первое документальное упоминание о городе относится к 794 году. В них он фигурирует как «Franconofurd» – «франкский брод».

Король Карл Великий построил здесь дворец и созвал в 794 году церковный собор с участием около 300 епископов. На нём была осуждена ересь адопцианистов, отрицавших божественную сущность Иисуса Христа, и решения Второго Никейского собора, подтвердившего почитание икон. В 804 году Карл Великий поселил в городе колонию разгромленных им саксов. Его сын Людовик Благочестивый выбрал Франкфурт-на-Майне местом своего проживания, расширил дворец, а в 838 году окружил город стенами и рвом.

После раздела империи Карда Великого по Верденскому договору 843 года Франкфурт-на-Майне стал столицей Восточно-Франкского королевства. Частое нахождение здесь королей и императоров, проведение здесь рейхстагов и церковных соборов, многочисленные дарения способствовали росту его значения, развитию ремесла и торговли. Поскольку германские императоры не имели никакой постоянной резиденции, Франкфурт-на-Майне оставался императорским удельным имением и главным городом королевства восточных франков, а с 962 года – Священной Римской империи.

С 885 года во Франкфурте-на-Майне временами происходило избрание германских королей, которые затем короновались в Ахене. После того, как в 1152 году во Франкфурте-на-Майне императором был избран Фридрих I Барбаросса, город стал их постоянным местом избрания.

При Гогенштауфенах (1138–1254) город переживал период экономического взлёта и роста, с 1180 года значительно расширилась его территория. В это время он получил рынок, стену, мост через Майн, право чеканки своей монеты. В 1240 году император Фридрих II подтвердил привилегию Франкфуртской осенней ярмарки, которая развилась из ярмарки сельскохозяйственными продуктами и к тому времени позволила Франкфурту-на-Майне превзойти Майнц в качестве торгового центра региона.

До середины 13 века городом управляли королевские должностные лица, инспектор (фогт) и староста. В 1245 году Франкфурт-на-Майне стал «Вольным имперским городом» (Freie Reichsstadt); в 1257 году бургграфство Франкфурт получило своего бургомистра, полицию и суд, а с 14 века – городской совет из 42 членов.

Император Людвиг Баварский в 1329 году даровал Франкфурту различные льготы, а в 1330 году расширил привилегию Франкфуртской ярмарки и разрешил проведение весенней ярмарки. В соответствии с изданной в 1356 году императором Карлом IV «Золотой буллы» Франкфурт-на-Майне стал постоянным местом избрания немецких королей, а граждане обязывались принимать меры по охране этой процедуры. При этом город должен был не допускать, чтобы какой-нибудь из курфюрстов имел при себе более чем 250 человек, в том числе самое большее 50 вооруженных. Также все иностранцы в день выборов должны были покидать город.

В середине 14 века Франкфурт-на-Майне был, прежде всего, центром торговли сукном. Сама цеховая гильдия города тогда насчитывала более чем 300 членов, продававших свою продукцию на местной ярмарке.

Также во Франкфурте-на-Майне должности в городском управлении постепенно стали наследоваться представителями отдельных патрицианских семей, что приводило к многочисленным спорам с цехами. Поэтому император Карл IV разделил городской совет на три части: палату судебных заседателей, общины и цехов – по 14 членов в каждой.

Помимо борьбы между городским патрициатом и цеховыми гильдиями история Франкфурта-на-Майне в этот период была наполнена борьбой между различными партиями внутри патрициата, а также конфликтами с соседними курфюрстами и пфальцграфами на стороне Рейнского союза городов.

Протестантская Реформация началась во Франкфурте-на-Майне в 1530 году. После некоторого промедления в 1536 году город присоединился к Шмалькальденскому союзу протестантских князей и городов. В 1531–1546 годах во Франкфурте-на-Майне состоялось несколько съездов протестантских князей. В марте 1558 года во Франкфурте-на-Майне правители Пфальца, Саксонии, Бранденбурга, Гессена, Вюртемберга и Пфальц-Цвайбрюккена приняли так называемый «Франкфуртский рецесс» (Frankfurter Rezess), которым объявляли, что будут придерживаться «Аугсбургского исповедания», то есть лютеранства, и будут выступать в роли посредников в спорах внутри протестантской церкви.

Во второй половине 16 века во Франкфурт-на-Майне из католических Нидерландов переехало много протестантских (кальвинистских) семей, изгнанных за свою веру. Они весьма содействовали развитию предпринимательства в городе, но очень скоро оказались в конфликте с контролируемым лютеранскими патрициями муниципалитетом.

С 1562 года с коронации Максимилиана II во Франкфурте-на-Майне началась продолжавшаяся до 1792 года традиция коронования в городе императоров Священной Римской империи. В это время Франкфурт-на-Майне приобрёл большое значение как общеевропейский торговый город. В 1585 году франкфуртские торговцы впервые договорились об обменных курсах для разных валют, а также о правилах валютной торговли. Так возникла Франкфуртская валютная биржа.

В 1612 году в городе произошёл бунт части горожан против городского совета. По поручению императора Матвея конституция Франкфурта-на-Майне была серьёзно изменена в демократическом духе.

Во время Тридцатилетней войны 1618–1648 сохранявший нейтралитет Франкфурт-на-Майне пострадал лишь от эпидемии чумы, занесённой в него беженцами. После войны по Вестфальскому миру за ним был утверждён статус имперского города.

В ходе войн второй половины 18 века Франкфурт-на-Майне пережил череду иностранных оккупаций. Так, во время Семилетней войны с 1759 до 1762 года он был занят французскими войсками. В эпоху Великой Французской революции в октябре 1792 года его заняла французская армия Адама-Филиппа де Кюстина, но в декабре 1792 года его освободили прусско-гессенские войска. В 1796 году Франкфурт-на-Майне заняли австрийские войска генерала Вильгельма фон Вартенслебена, но после бомбардировки войсками генерала Жан-Батиста Клебера он был опять взят французами. В очередной раз Франкфурт-на-Майне был занят ими в 1806 году.

После создания под давлением Наполеона Бонапарта в июле того же года Рейнского союза город потерял самостоятельность и был присоединён к владениям президента союза, князя-примаса Карла Теодора фон Дальберга. В 1810 году Франкфурт-на-Майне стал формальной столицей только что созданного Великого герцогства Франкфурт, в который помимо него вошли город Вецлар, княжества Ашаффенбург, Ганау, Фульда и ряд мелких территорий. Великим герцогом Франкфурта фон Дальберг.

2 ноября 1813 года во Франкфурт-на-Майне вступили войска союзников по Антинаполеоновской коалиции, а 14 декабря 1813 года он был поставлен под управление временной администрации.

На Венском конгрессе держав-победительниц 8 июня 1815 года Франкфурт-на-Майне был восстановлен в качестве свободного города и самостоятельного члена в составе Германского союза. Также во Франкфурте-на-Майне было решено разместить федеральный парламент (Бундестаг). В 1816 году городской совет принял обновлённую конституцию, установившую новую систему управления городом.

Во время Мартовской революции 1848 года в странах Германского союза 31 марта во Франкфурте-на-Майне собрался «Предпарламент» (Vorparlament), постановивший созвать в городе единое для всей Германии национальное собрание с целью выработки конституции Германии. Заседавшее с 18 мая 1848 по 30 мая 1849 года Франкфуртское национальное собрание разработало новую демократическую конституцию, отвергнутую, однако, австрийским императором Францем-Иосифом, прусским королём Фридрихом-Вильгельмом IV, а также и сенатом Франкфурта-на-Майне.

Во время войны 1866 года между Пруссией и Австрией город выступил на стороне последней. При приближении прусских войск 14 июля 1866 года из него в Аугсбург бежал союзный парламент, а 16 июля город был захвачен пруссаками. После объявления 17 августа о включении Франкфурта-на-Майне в состав Пруссии его самостоятельная история закончилась, а сам он оказался частью прусской провинции Гессен-Нассау.

После окончания Франко-прусской войны 1870–1871 10 мая во Франкфурте-на-Майне был подписан мирный договор с побеждённой Францией.

В 17–18 веках Франкфурт-на-Майне стал крупным финансовым и торговым центром и остался им до наших дней. К концу 19 века Франкфуртская биржа стала самой значительной в южной Германии. В конце 19 – начале 20 веков Франкфурт-на-Майне стал также крупным промышленным центром (производство текстиля, металлургия и металлообработка, химическая и электротехническая промышленность, пивоварение). Его экономическое значение особенно возросло, после того как он стал узловой станцией железных дорог и в нём была построена пристань.

Франкфурт-на-Майне не пострадал во время Первой мировой войны, но уже после неё с 6 апреля по 17 мая 1920 года был оккупирован французскими войсками в ответ на нарушение Германией правил демилитаризации Рейнской области.

Во время Второй мировой войны воздушные налёты союзников уничтожили во Франкфурте-на-Майне около 70% зданий, в том числе 22 марта 1944 года почти весь исторический центр Франкфурта. Всего в ходе авиационных бомбардировок в городе погибло около 5 500 человек. Город был занят наступавшими американскими войсками в марте 1945 года.

После войны американские военные власти учредили в городе свою штаб-квартиру. 19 сентября 1945 года Франкфурт-на-Майне вошёл в состав новообразованной земли Гессен. Впоследствии Франкфурт-на-Майне стал административным центром объединённой оккупационной зоны США, Великобритании и Франции «Тризония». После создания из неё 7 сентября 1949 года Федеративной Республики Германия Франкфурт-на-Майне рассматривался в качестве главной кандидатуры на роль её столицы, но правительство Конрада Аденауэра выбрало Бонн.

В послевоенный период часть разрушенных исторических зданий Франкфурта-на-Майне была восстановлена. Помимо этого, город быстро вернул себе роль финансовой и транспортной столицы Германии.