20 октября 1496 года Филипп I женился на дочери королевы Кастилии Изабеллы и короля Арагона Фердинанда II Хуане (Иоанне), прозванной впоследствии Безумной. Первые пять лет Филипп и Хуана жили в Бургундии, где их двор отличался весельем и куртуазностью. В 1500 году после смерти сестры и брата Хуана стала наследницей короны Кастилии, а в 1502 году Изабелла Кастильская вызвала Филиппа и Хуану в Испанию. Очень скоро при чопорном испанском дворе Филиппу стало скучно, и в следующем году он сбежал назад в Бургундию, оставив в Испании беременную жену.

После смерти Изабеллы 26 ноября 1504 года королевой Кастилии и Леона стала Хуана, а регентом при ней по завещанию Изабеллы должен был стать её муж Фердинанд II. Но тогда поддержанный кастильскими кортесами и Франции регентом и королём-соправителем Кастилии и Леона был провозглашён Филипп I. Помимо этого, он заручился поддержкой и Англии. Отправившись в январе 1506 года из Нидерландов в Испанию с отрядом немецких наёмников, он потерпел кораблекрушение у берегов Англии и оказался во власти короля Генриха VII. Тогда Филипп пошёл на ряд уступок Англии в торговых и политических делах в обмен на признание его королём Кастилии. После прибытия в Испанию он заключил 27 июня 1506 года с Фердинандом II договор, в соответствии с которым он официально признавался королём Кастилии.

Однако его правление было недолгим: уже 25 сентября 1506 года он умер в Бургосе после непродолжительной болезни. Хуана Безумная довольно долго возила гроб с его забальзамированным телом по Кастилии, прежде чем похоронить его в Королевской капелле собора Гранады (Capilla Real de Granada). Их сын Карл V Габсбург в 1516 году стал королём Кастилии и Арагона, а 28 июня 1519 года был избран императором Священной Римской империи, и таким образом возникла огромная империя, включавшая Австрию, Нидерланды, Бургундию и Испанию с её обширными колониями.