В 1821 году Мексика официально объявила о своей независимости от Испании. С тех пор Сан-Франциско, равно как и весь штат Калифорния, стал принадлежать Мексике. Первый план города был создан в 1835 году англичанином Уильямом Ричардсоном. Он переименовал миссию в Йерба-Буэна. В 1846 году в ходе Американо-мексиканской войны, США получили права на Калифорнию. В этом же году численность населения в Йерба-Буэна вдвое увеличилась, благодаря вновь прибывшим мормонам. Спустя пару лет город был переименовано в Сан-Франциско. В нем были осушены болота для появления новых земель под строительство.

В 1848 году началась знаменитая Калифорнийская лихорадка, привлекшая в штат десятки тысяч иммигрантов. К 1849 году население Сан-Франциско возросло от 1000 людей до 25 000, и такой неуемный прирост продолжался на протяжении следующих 50 лет. Для работы на золотых шахтах было привлечено большое количество китайских рабочих. После золотой лихорадки они продолжили работу на трансконтинентальной железной дороге. Таким образом, китайцы Сан-Франциско основали самый большой Чайна-таун в стране и одну из крупнейших китайских диаспор в мире.

Во время золотой лихорадки в Сан-Франциско стали появляться богатые банкиры и магнаты, имена которых известны и по сей день. Это Леланд Стэнфорд, Марк Хопкинс, Чарлс Кокер, Колинс П. Хантингтон. Эти счастливые владельцы шахт быстро застроили особняками район Ноб-Хилл. Сегодня многие из их построек стали именитыми отелями, например, Марк Хопкинс Отель или Отель Хантингтон. Это был период большой миграции, а так как горожанам нужны были новые рабочие места, стали появляться новые компании. К их числу относятся Levi Strauss & Co., Ghirardelli, Wells Fargo и т. д.

Не все проходило безоблачно в становлении Сан-Франциско. Вскоре начались волнения по поводу жестокой эксплуатации иммигрантов, вслед за которыми последовали массовые беспорядки в Чайна-тауне. В связи с этим в 1882 году был принят закон об уменьшении разрешенного числа иммигрантов в городе. Этот закон просуществовал до 1943 года.

Другая серьезная проблема, затронувшая Сан-Франциско, появилась в 1855 году, когда в город прибыло судно с беженцами из Дальнего Востока, зараженными холерой. Решить эту проблему удалось с помощью Сестёр Милосердия, работавших в то время в госпиталях города, однако эта эпидемия сильно повлияла на демографию Сан-Франциско. В 1900 году к городу причалил очередной зараженный корабль. На этот раз город охватила эпидемия бубонной чумы и разносчиками были крысы.

К концу XIX века Сан-Франциско страдал от коррупции и мафии. Назревало время реформ и перемен. Избранный в 1896 году, мэр Джеймс Д.Фелэн, придумал новую систему увеличения городского фонда и план перестройки. Его мечтой было превратить Сан-Франциско в «западный Париж». Были построены 17 новых школ, главная библиотека и госпиталь, новая канализационная система, 2 парка. Позднее, с помощью известного американского архитектора Дэниела Бернема, Фелэн разработал план по расширению бульваров, созданию открытых парков и площадей, а также по глобальной пятидесятилетней перестройке города. В итоге не все удалось осуществить, но многие задумки были приведены в исполнение. К ним относятся нынешние линии метро под Маркет-Стрит, Рыбацкая пристань, бульвар Эмбаркадеро, здание оперы напротив Сити Холла.

Одним из тяжелейших периодов в Сан-Франциско стал 1906 год, принесший опустошительное землетрясение и следом пожар. Город был частично затоплен, затем горел от пожара. Большинство жителей оказалось в ловушке между этими стихиями, а 80% города, включая его центр, были уничтожены. Многие люди были спасены благодаря организованной эвакуации через бухту. В парке у моста Золотые ворота, в Оушен-Бич и некоторых других незастроенных районах открылись лагеря для беженцев. По официальным данным, жертвами стихии стали более 3000 человек, а большая часть выживших осталась надолго без крова. Сразу после землетрясения был разработан план по перестройке и восстановлению Сан-Франциско. Главным планировщиком опять же выступал Дэниел Бернем.

Период после Второй мировой войны был ознаменован строительством новых скоростных автодорог в Сан-Франциско. Однако в процессе внедрения этого плана возникла неожиданная проблема. Из-за плотности населения строительство автомагистралей означало, что многие жители города могут остаться без жилья. По этой причине в 1959 году было принято решение приостановить строительство дорог. Более того, очередное землетрясение в 1989 году повредило частично Центральную автомагистраль и уничтожило дорогу Эмбаркадеро. Жителями города было решено не восстанавливать эти участки, а перестроить. Таким образом, на месте магистрали Эмбаркадеро появилась историческая набережная.

Большую роль в реконструкции Сан-Франциско сыграл Джастин Херман — выпускник Гарварда. В 1950-е годы он затеял обновление природных заповедников и разбиение города на большие участки, застроенные современными зданиями. К его проектам относятся сады Йерба-Буэна, Японский квартал, Центр Эмбаркадеро, Гири-стрит.

В 1960-е годы Сан-Франциско переживал эпоху хиппи, и даже стал эпицентром кипящей музыки, психотропных средств, творческой и сексуальной свободы. Самым важным событием эпохи хиппи стало Лето любви в 1967 году. В этот период тысячи хиппи со всего мира приезжали в район Хайт-Эшбери, чтобы отпраздновать свободу и любовь. Этот уникальный феномен был сродни культурной, социальной и политической революции.

Сменявшие друг друга мэры Сан-Франциско привносили что-то новое. Так, например, Дайэнн Файнстайн, правившая с 1978 по 1988 год, организовала манхэттенизацию города. Это была глобальная реконструкция, связанная с появлением множества небоскребов. Особенно манхэттенизация затронула финансовый район города. Было много несогласных с массовой застройкой Сан-Франциско небоскребами и началась «высотная революция». В связи с этим появились ограничения на строительство.

1980-е годы стали периодом появления множества бездомных в городах США. Не обошла эта проблема и Сан-Франциско. Её пытались решить многие мэры и каждый по-своему. Если мэр Арт Эгнос разрешал бездомным разбивать лагеря и мирно сосуществовать, то мэр Джордан решал эту проблему путем насильного изгнания всех бездомных из города. Следующий мэр Вилли Браун просто игнорировал эту проблему, и бездомные опять наводнили улицы Сан-Франциско. Сменивший его Гэвин Ньюсом разработал программу «Забота, а не деньги», согласно которой всем бездомным оказывались реабилитационные услуги и давались возможности по трудоустройству.

В 1990-е годы Сан-Франциско стал городом компьютерных компаний. Не последнюю роль в этом сыграла непосредственная близость к Кремниевой долине. Сюда всё чаще стали приезжать интернет-бизнесмены, ведущие программисты и другие специалисты высоких технологий, что сильно повлияло на экономику города и занятость населения. Таким образом, сфера компьютерных технологий стала основной в городе.