В 13 веке город продолжал развиваться и богатеть. Болота вокруг него были осушены и покрылись постройками. В 1229 году Брюссель получил от герцога Брабанта первую Хартию вольностей, а во второй половине 13 века превратился в место постоянного пребывания герцогского двора. В это время численность городского населения по разным подсчетам составляла от 5 до 10 тысяч человек. Получение статуса герцогской резиденции стало мощным стимулом к дальнейшему развитию Брюсселя и появлению в нем большого количества ремесленных мастерских, специализировавшихся на изготовлении предметов роскоши.

В 1356 году после смерти герцога Брабанта Жана III, герцог Фландрии Людовик попытался отстранить от власти его дочь и наследницу Жанну. Герцогиня вынуждена была бежать из Брюсселя, который заняли фламандские войска. Однако непродолжительное время спустя город был отбит и прежняя герцогская династия восстановлена. После этого эпизода в Брюсселе была возведена новая система укреплений, протяженностью около 8 км.

В 1430 году Брабант унаследовал герцог Бургундии Филипп Добрый – один из самых могущественных сеньоров Европы, чьи владения во много раз превосходили домен французского короля. Стремясь ещё более расширить принадлежащие ему территории, бургундский правитель добился включения в состав своего фьефа всех нидерландских и бельгийских земель. Столицей так называемых «бургундских Нидерландов» стал Брюссель. Город расцвел и покрылся новыми постройками, самой заметной из которых стало здание городской ратуши. Однако чрезмерное усиление герцогов Бургундии раздражало французских королей. Это служило почвой для многочисленных конфликтов, в ходе которых герцоги нередко объединялись со злейшими врагами французских монархов – королями Англии. В конечном итоге противостояние закончилось поражением бургундцев: в 1477 году в битве при Нанси войска французского короля Людовика XI разбили армию герцога Карла Смелого. Сам герцог был убит, а его обширные владения распались. Бельгия, Нидерланды и Люксембург отошли к наследнице Карла, Марии, которая впоследствии вышла замуж за Максимилиана Австрийского, сына императора Священной Римской империи. Таким образом, новыми сеньорами Брюсселя стали представители династии Габсбургов.

«Золотым веком» в истории города стало правление Карла V (1506 - 1555), расположившего в Брюсселе одну из своих резиденций. Став местом пребывания самого роскошного двора Европы 16 века, Брюссель в короткий срок превратился в наиболее влиятельный город Брабанта. Вслед за императорским двором сюда приехало множество художников и интеллектуалов, что сделало город культурной столицей региона.

Сын Карла, Филипп Испанский, унаследовавший Нидерланды после отречения императора, предпочел обосноваться в Испании. Брюссель утратил статус императорской резиденции, однако нидерландские Генеральные Штаты продолжали здесь собираться. В годы Нидерландской революции Брюсселю довелось стать свидетелем множества драматических событий. На центральной городской площади были казнены лидеры восстания, графы Эгмонт и Горн, и эта казнь стала лишь одним из эпизодов в длинной цепи расправ и арестов, сопровождавших правление испанского наместника герцога Альбы, отправленного в Нидерланды для подавления революции. Несмотря на эти жестокие меры, Испания не смогла удержать мятежные территории и в конечном итоге семь северных провинций вышли из-под её власти, образовав независимое государство. Что же касается Брюсселя, который после заключения Утрехтской унии тоже объявил себя независимой республикой, то он вынужден был вернуться к Испании.

В правление дочери Филиппа Испанского, Изабеллы, и её супруга Альберта, проявлявших всемерную заботу о городе, Брюсселю удалось восстановить часть прежнего блеска и благополучия. Однако в 1695 году его постигло новое несчастье: войска французского короля Людовика XIV, претендовавшего на захват бельгийских территорий, подвергли город жестокой бомбардировке. Множество горожан было ранено и убито, значительная часть построек – разрушена. Несмотря на это, Брюссель не был взят.

В 1713 году в результате войны за испанское наследство город перешел под власть Австрии. Первая половина 18 века ознаменовалась открытием в Брюсселе множества новых мануфактур. Большинство из них по-прежнему занималось текстильным производством или изготовлением предметов роскоши, например, фарфора и карет. В целом, в этот период город сохранял за собой статус одного из главных экономических центров региона.

В 1789 году в австрийских Нидерландах разразилась революция, вызванная непродуманной политикой императора Иосифа II. Возмущение жителей Брюсселя, выступивших против австрийских властей, вызвали попытки отмены городских свобод и привилегий, существовавших на протяжении многих веков. В 1790 году австрийские войска были изгнаны с бельгийских территорий и революционеры объявили о создании нового независимого государства Соединенные Бельгийские Штаты. Брюссель стал его столицей. Впрочем, новое государственное образование просуществовало недолго: императору Леопольду, сменившему Иосифа на престоле, удалось вернуть бельгийские земли в состав австрийских владений.

1 марта 1793 года Брюссель был аннексирован войсками революционной Франции, после чего утратил столичный статус и превратился в главный город вновь созданного департамента Диль. Континентальная блокада Англии при Наполеоне Бонапарте благоприятно сказалась на брюссельской экономике, которая в этот период оказалась полностью защищена от английских конкурентов. Событием в брюссельской культурной жизни стало открытие музея изящных искусств (1801), который в 1927 году был переименован в бельгийский королевский музей изящных искусств.

После поражения Наполеона при Ватерлоо Брюссель, как и вся территория нынешней Бельгии, отошел к Нидерландам. Впрочем, и в составе Нидерландов город оставался недолго: в 1830 году произошла бельгийская революция, результатом которой стало создание независимой Бельгии. Брюссель получил статус столицы вновь созданного государства.

В 19 веке Брюссель вступил в период индустриальной революции, которая привела к значительному увеличению города в размерах. За одно столетие численность брюссельского населения выросла, превысив цифру в 100 тысяч человек, бывшие пригороды слились с городом и были включены в его границы.

В годы Первой и Второй мировой войны Брюссель был оккупирован немецкими войсками. Он трижды подвергался бомбардировкам, приведшим к человеческим потерям и разрушению части городских сооружений.

На сегодняшний день Брюссель по-прежнему является столицей Бельгии. В Брюссельском регионе проживает более миллиона жителей.