Вскоре поселки слились в один, который в1895 году стал называться Новониколаевском. В 1895 году в нем насчитывалось 3, 5 тысячи жителей, в 1897 году — около 8 тысяч. В 1903 году он получил статус города. В 1913 году его население достигло 63 тысяч человек. Своим ростом он был обязан Великой Сибирской магистрали. Город быстро догнал, а затем стал перегонять старые города Западной Сибири.

Новониколаевск быстро превратился в торговый центр Сибири. Но промышленное развитие Новониколаевска оставалось незначительным, оно практически ограничивалось мукомольной промышленностью. В общей сложности мукомольная промышленность Новониколаевска давала более 70% всей стоимости продукции городской промышленности. Остальная промышленность Новосибирска носила полукустарный характер. В 1913 году в городе было три небольших кожевенных завода, два лесопильных предприятия, пять мыловаренных и три кирпичных завода. А Новониколаевский железнодорожный узел накануне Первой мировой войны занимал первое место по грузообороту среди всех городов Сибири.

В 1919 году после изгнания колчаковцев Новосибирске установилась Советская власть. В 1921 году город стал губернским центром Новониколаевской губернии. В 1925 году он был переименован в Новосибирск и стал окружным городом Сибирского края. С 1930 года Новосибирск — центр Западно-Сибирского края. В 1937 году была образована Новосибирская область. В 1930-е годы в Новосибирске были построены крупные промышленные предприятия, образовательные и культурные учреждения. В годы войны в город были эвакуированы многие заводы, выпускавшие военную продукцию.

За годы Советской власти Новосибирск стал неофициальной столицей Сибири. В 1957-1966 годах в 28 км к югу от центра Новосибирска, на берегу водохранилища был построен Академический городок (Академгородок), в котором концентрировались ведущие научные силы Сибири. Это комплекс научно-исследовательских институтов, жилых домов, коммунальных учреждений. Здесь было основано также Сибирское отделение Академии наук, Сибирский филиал Академии медицинских наук, Сибирское отделение ВАСХНИЛ; был построен университет, научно-техническая библиотека (1962-1966). Большую популярность завоевал созданный в 1932 году театр «Красный факел». В 1985 году в Новосибирске была пущена первая линия метрополитена.

С самого начала архитектурный облик города отличал деревянный декор, который покрывал жилую часть дома, особенно оконные обрамления — ставни, наличники, входы, фронтоны. Карнизы домов обильно украшались резьбой и дополнялись орнаментированным фризом.

Застройка города была преимущественно деревянной. Среди первых каменных зданий: кафедральный Александро-Невский собор (архитектор Г. Косяков), часовня Святого Николая, построенная в честь трехсотлетия дома Романовых (1913, разрушена в 1930-е годы, в 1993 восстановлена), вокзал, торговый корпус, театр (архитектор А. Д. Крячков). В советское время был реконструирован центр города — в первую очередь Красный проспект, на котором выросли многоэтажные административные здания: горком и обком КПСС (1924-1925, архитектор А. Д. Крячков), облисполком (1931-1933, архитекторы А. З. Гринберг, Т. Я. Барт, А. В. Щусев), театр оперы и балета (1931-1945), стоквартирный жилой дом (1935-1937, премия на Всемирной выставке в Париже), Публичная научно-техническая библиотека (1962-1966, архитекторы А. А. Воловик, Г. Н. Бурханов), цирк (1968-1971, архитекторы С. М. Гельфер, Г. В. Наприенко), «Дом под часами», Дом ученых (1962-1966). Новосибирск — родина трижды Героя Советского Союза летчика А. И. Покрышкина (установлен памятник), борца А. А. Карелина, актрисы И. И. Алферовой.